La malattia infiammatoria cronica intestinale in pediatria
A cura di Irene Bruno e Alessandro Ventura
    

• Che cos'è
• Perche' è importante parlarne
• Quanti ce l'anno?
• E' una malattia ereditaria?
• Come si presenta?
• Ma cos'è? che succede nell'intestino?
• Cos'è?la rettocolite ulcerosa
• Come si diagnosticano le MICI
• La diagnosi differenziale
• Che cosa si può fare?
• Quali sono le complicanze?
• Come va a finire?

Che cos'è

     Nella definizione di Malattia Infiammatoria Cronica Intestinale (MICI) vengono usualmente accomunate due malattie, il Morbo di Crohn (MC) e la Rettocolite Ulcerosa (RCU).

     Queste due affezioni, pur differenziandosi sia sul piano anatomopatologico, clinico e verosimilmente anche patogenetico, presentano alcune caratteristiche comuni, come la natura infiammatoria delle lesioni, la misteriosità della eziopatogenesi, l'andamento clinico cronico-recidivante.

     A volte sono presenti nello stesso paziente alcuni elementi clinici, endoscopici e istologici caratteristici sia della RCU che del MC. In questi casi (in cui peraltro la diagnosi tende di regola a farsi più chiara nel tempo) si parla di Colite Indeterminata (CI). Della MICI fanno parte a buon diritto anche alcune altre condizioni, più frequenti nell'età adulta, ma per cui è possibile un esordio in età pediatrica: la colite di Behçet (che fa parte del quadro più esteso della malattia autoimmune omonima, caratterizzata da ulcere orali e genitali, tromboflebiti, uveite), la colite microscopica (un insieme di condizioni caratterizzate da classiche manifestazioni colitiche, in assenza di alterazioni endoscopiche macroscopiche, ma con chiare alterazioni flogistiche all'esame istologico, persistenti da lungo tempo) e la colite collagenosica (quest'ultima appannaggio esclusivo dell'età adulta, caratterizzata dalla deposizione di fibre collagene al di sotto della membrana basale, situazione che probabilmente rappresenta un esito comune di flogosi persistente di diversa eziologia).

     Alcune forme di enterocolite intrattabile del lattante nel primo anno possono essere assimilate alle due forme classiche di MICI: una tendenzialmente più precoce (anche neonatale), caratterizzata principalmente da colite emorragica, di fatto assolutamente simile alla RCU; l'altra che alla enterocolite associa una malattia perianale (fistole, ascessi) e orale (afte, ulcere granulomatose), classificabile nell'ambito della malattia di Crohn. Si tratta in entrambi i casi di situazioni rare, gravissime e difficili da trattare, importanti dal punto di vista concettuale poiché danno dimostrazione di fatto che la MICI può esordire a qualsiasi età.

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Perché è importante parlarne

1.  L'incidenza delle MICI in età pediatrica è in aumento. Questa considerazione di ordine epidemiologico è fondamentale. Almeno per quel che riguarda il Morbo di Crohn, infatti, c'è stato negli ultimi anni un significativo, rapido e progressivo aumento dei casi pediatrici con una prevalenza maggiore di 30/100.000 e un'incidenza raddoppiata da da 3 a 6 casi/100000 < 16 anni / anno.
2. La diagnosi precoce è essenziale per recuperare un eventuale ritardo di crescita. Va particolarmente sottolineato quel che è l'aspetto peculiare della malattia infiammatoria cronica intestinale ad esordio pediatrico (in particolare del morbo di Crohn): il rallentamento/arresto della crescita. È quindi proprio per i pazienti
   pediatrici che la terapia nutrizionale (soprattutto se iniziata precocemente), assume un'importanza particolare13.
3. La presentazione clinica di queste malattie è spesso aspecifica e c'è spesso un ritardo diagnostico. Una MICI , infatti, (specie il morbo di Crohn ) può presentarsi con il quadro clinico di una sindrome infiammatoria aspecifica (febbre, indici di flogosi elevati, anoressia , perdita di peso, con o senza sintomi articolari, senza sintomi gastrointestinali. Un quadro che a buon diritto rientra nella cosiddetta FUO (febbre di origine indeterminata ). Il più frequente ricorso , in questi casi, a indagini di screening poco o nulla invasive (e sufficientemente sensibili come l'ecografia o la scintigrafia con anticorpi marcati anti leucociti) potrebbe ragionevolmente essere una strategia efficace per arrivare alla diagnosi (che va sempre e comunque confermata con l'esame endoscopico e istologico) in tempi brevi.

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Quanti ce l'anno?

     La prevalenza delle malattie infiammatorie croniche intestinali (MICI) presenta una notevole variabilità a seconda del paese preso in considerazione e in dipendenza di fattori razziali. Vengono riportate delle prevalenze variabili da meno di uno a più di 20 casi per 100.000 abitanti.

     Negli anni Settanta le MICI venivano considerate molto più frequenti nei paesi del Nord Europa rispetto a quelli del Sud. Ad esempio, veniva riportata un'incidenza della RCU a Copenhagen (8,1/100.000) quattro volte superiore a quella riportata a Bologna (1,9/100.000). La malattia di Crohn era 5 volte più frequente sempre a Copenhagen rispetto al nord-ovest della Spagna. Le cose sembrano cambiate negli ultimi anni. (Lo testimonia uno studio multicentrico europeo, effettuato in modo prospettico e randomizzato dal 1991 al 1993 cui hanno partecipato 8 centri del Nord Europa e 11 del Sud Europa. Sono stati considerati solo i pazienti con età superiore o uguale ai 15 anni). I tassi di incidenza standardizzati per sesso ed età risultano essere nel Nord Europa rispettivamente per la RCU di 11,8 e per la MC di 7,0 per 100.000 abitanti, mentre nel Sud Europa di 8,7 per la RCU e di 3,9 per la MC. Esistono quindi, attualmente, differenze di incidenza fra il Nord e il Sud Europa, del 40% per la RCU e dell'80% per la MC. L'impressione è che, dopo un notevole aumento negli anni '70 e '80, i tassi di incidenza si siano più o meno stabilizzati nel Nord Europa, mentre sono in netta crescita nel Sud Europa. Per quanto riguarda l'età pediatrica sembra che, nel Nord Europa, sia aumentata soprattutto l'incidenza del MC, mentre i tassi della RCU risultano stabili. In un recente studio effettuato in Galles (GB), la prevalenza del MC in età pediatrica è passata da 1,30 casi per 100.000 abitanti negli anni 1983-88 a 16,6 casi negli anni 1989-1993.

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E' una malattia ereditaria?

     La componente genetica è importante.

     Esistono recenti evidenze sulla correlazione tra un gene ed un sottogruppo di soggetti affetti da morbo di Crohn. Questo gene è sito sul cromosoma 16, codifica per una proteina citoplasmatica chiamata NOD2 che è coinvolta nella risposta ad antigeni batterici come i lipopolisaccaridi (LPS). L?attivazione di questa proteina produrrebbe un?amplificazione della risposta immune "innata" (macrofagi) verso antigeni presenti nel lume intestinale non necessariamente "aggressivi" (flora saprofita )

     Nel morbo di Crohn si nota un'alta concordanza tra gemelli monocoriali e una correlazione con l'aplotipo HLA (DRB3* 0301/DRB1* 1302) che è diversa rispetto a quella della colite ulcerosa (DRB1 DBQ).

     Diversi studi hanno dimostrato che circa il 20% dei pazienti con colite ulcerosa ha un parente con MICI.

     Si nota anche un'anticipazione cronologica della comparsa della malattia di Crohn nelle singole genealogie (il figlio ha il Crohn più precocemente del padre). Essa è stata attribuita putativamente a una espansione di triplette nucleotidiche, come avviene per la X-fragile e per la corea di Huntington.

     Le malattie autoimmuni correlate all'HLA B27 (eritema nodoso, uveite anteriore, oligoartrite "enteropatica", spondilite) sopravvengono in circa il 10% delle MICI.

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Come si presenta

     La MICI va sospettata in ogni caso di diarrea muco-ematica persistente da qualche settimana, in particolare se accompagnata da febbre ed elevazione degli indici di flogosi, ma, specie nel caso del morbo di Crohn, la presentazione clinica può essere più subdola, senza chiari segni che richiamino direttamente verso l'apparato digerente.

     In pratica, la presentazione clinica della MICI potrà essere dominata dai sintomi colitici (sarà questo più frequentemente il caso della RCU, e la diagnosi differenziale resterà nell'ambito delle coliti croniche), o potrà prevalere il quadro della sindrome infiammatoria (principalmente la febbre ma anche l'anoressia, artralgie, astenia, anemia ecc. è questo il caso della malattia di Crohn che può essere confusa con una vasta serie di condizioni come l'anoressia mentale (vedi "Storia di una ragazza obesa") o l'artrite reumatoide e che, "nascosta" dentro una FUO (febbre di origine indeterminata), può subire un severo ritardo diagnostico o, ancora, potrà comprendere (come manifestazione apparentemente isolata o associata ai sintomi intestinali) le manifestazioni cliniche autoimmuni classicamente associate alla malattia (eritema nodoso, spondilite, uveite nel caso del morbo di Crohn; pioderma gangrenoso, colangite nel caso della RCU) (vedi c'era una volta un'epatite cronica).

     La frequente aspecificità del quadro clinico nel caso del MC rende ragione dell'usuale ritardo diagnostico e, di per sé, giustifica un ricorso più frequente (routinario?) a indagini di screening non invasive (come l'ecografia) in pazienti con sindromi infiammatorie mal definite, tanto più se accompagnate da anoressia e perdita di peso, anche se asintomatici per altri versi dal punto di vista gastrointestinale.

     L'età media di esordio della malattia si è notevolmente abbassata, e non sono rari i casi che esordiscono prima dei 10 anni. L'esordio prima dei tre anni è di fatto molto raro, ma non va considerato impossibile. Anche se l'eziologia allergica o infettiva spiega di fatto larga parte dei casi di colite a esordio nel primo anno di vita, forme di MICI particolarmente gravi possono esordire in questo periodo della vita.

     Una compromissione della crescita staturale è di regola presente e particolarmente grave nella MC. Questo problema costituisce un aspetto peculiare, con importanti risvolti dal punto di vista delle scelte terapeutiche (importanza della dietoterapia, tempi della eventuale chirurgia), della malattia ad esordio pediatrico. Il rallentamento della crescita lineare (diretta conseguenza dell'attività di malattia cui conseguono, da un lato, l'aumento della spesa energetica, e dall'altro il malassorbimento, l'anoressia e il ridotto introito calorico) può precedere ogni altro sintomo (e può essere quindi un segno precoce di sospetto) così come può comparire nel corso della malattia, se imperfettamente trattata o a causa dell'abuso della terapia steroidea.

     La febbre di origine indeterminata (FUO), sia se persistente sia se ricorrente, sottende con relativa frequenza un MC con scarsa sintomatologia intestinale.

     La presenza di ascessi e fistole perianali, così come quella di ulcere della mucosa orale, va sempre considerata un segno di allarme e giustifica il sospetto di malattia di Crohn. Si tratta di un problema che può comparire in qualsiasi momento della storia clinica di un soggetto con MC (forse più frequente nei casi a esordio precoce ) ma che comunque caratterizza i rari e gravi casi a esordio nel primo anno di vita . Come detto, anche la malattia di Behçet può esprimersi a livello intestinale con una ileocolite del tutto sovrapponibile a quella del morbo di Crohn. Peraltro, le classiche manifestazioni della malattia (ulcera orale e vaginale, uveite ecc.) sono di regola presenti, e dominano il quadro clinico. L'eritema nodoso e l'uveite possono segnare l'attività della malattia infiammatoria cronica intestinale (specie il MC), ma possono comparire anche quando la malattia è in apparente remissione sul piano gastroenterologico. Anche l'evoluzione della colangite autoimmune e del pioderma gangrenoso (tipicamente associati alla RCU) o di altre manifestazioni autoimmuni (ad esempio le artriti), che possono comparire durante il decorso della malattia, non sembra necessariamente correlata alla sua attività a livello intestinale. Piuttosto interessante, a questo proposito, sembra l'andamento delle artriti correlate alle MICI nei soggetti senza l'antigene HLA B27. Queste sarebbero presenti in circa il 5% dei casi di MICI e sarebbero più spesso autolimitate e coincidenti con la ricaduta della malattia intestinale se pauciarticolari (meno di 5 articolazioni), mentre avrebbero un decorso cronico più grave, autonomo dalla malattia intestinale, nel caso le articolazioni coinvolte siano più di 5.

     L'associazione della colite ulcerosa con altre malattie autoimmuni, indipendenti da questa, non è rara. In qualche caso, come nella fibroalveolite polmonare o nella pancreatite e nella stessa nefrite interstiziale, può essere ipotizzato che il fattore scatenante sia la sensibilizzazione a farmaci, come ad esempio la mesalazina o l'azatioprina, assunti per la cura della malattia di base.

     La lesione elementare del MC può comparire anche in sede extraintestinale (polmone, cute, fegato e milza), in genere peraltro in associazione alla malattia intestinale.

     Una complicanza drammatica della colite ulcerosa (più raramente delle forme di morbo di Crohn a interessamento colico) è il megacolon tossico, condizione caratterizzata dalla dilatazione acuta del colon, sintomi occlusivi, diselettrolitemia, ipoprotidemia ed evoluzione verso lo shock. In questi casi può essere necessaria la colectomia d'urgenza.

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Ma cos'è? che succede nell'intestino?

     Il morbo di Crohn è caratterizzato da una flogosi, a tutto spessore, della parete del tubo digerente, che interessa più di frequente l'ileo terminale ma che può estendersi, di regola in maniera discontinua (segmentaria), a qualsiasi porzione del tratto gastroenterico, dalla bocca all'ano. La localizzazione prossimale (afte e ulcere della mucosa orale, dell'esofago o gastro-duodenali) sarebbe più frequente, così come la malattia perianale (ascesso, fistole) nei casi a esordio particolarmente precoce (prima degli 8 anni).

     Elementi istologici, immunologici e clinici che fanno ipotizzare una diversa eziopatogenesi per il morbo di Crohn e la Rettocolite Ulcerosa

     Nel morbo di Crohn, la sottomucosa è maggiormente interessata dalla flogosi rispetto alla mucosa e, per questa ragione, c'è tendenza alla formazione di fistole. All'esame endoscopico le lesioni sono caratteristicamente discontinue. l'alterazione tipica è l'afta, circondata da un'area iperemica. Il classico aspetto a bubboni (acciottolato romano) che può assumere la mucosa è dovuto al susseguirsi di fessure, che attraversano la mucosa, con aree di rigenerazione.      Istologicamente, assieme all'infiltrazione flogistica prevalentemente mononucleata, a tutto spessore, l'alterazione tipica è il granuloma non caseoso, sempre documentabile in campioni di tessuto da resezione chirurgica, ma rilevato solo in una minoranza dei campioni bioptici.

     Nella rettocolite ulcerosa le alterazioni anatomopatologiche sono localizzate esclusivamente al colon, in maniera più o meno diffusa ma continua; il retto è sempre interessato e, quando la malattia è più estesa (nel bambino sono più frequenti le forme pancolitiche), le lesioni non hanno soluzione di continuità. La flogosi è prevalentemente superficiale, e la mucosa appare fortemente congesta, ulcerata, facilmente sanguinante all'esame colonscopico. Istologicamente si caratterizza per la distorsione delle cripte, la perdita delle cellule mucipare, l'infiltrazione della mucosa da parte di polimorfonucleati e la formazione di ascessi criptici.

     Le stesse differenze istologiche suggeriscono che le due malattie siano distinte anche sul piano patogenetico. Ci sono evidenze che il MC sia correlato a un'alterata risposta immune, mediata dai T-linfociti, ad antigeni presenti nel lume intestinale, mentre la RCU rappresenterebbe invece un modello di malattia autoimmune classica, mediata da autoanticorpi diretti contro l'epitelio della mucosa colica. Nel morbo di Crohn, infatti, è documentabile una sensibilizzazione dei linfociti mucosali verso antigeni batterici presenti nel lume intestinale. L'importanza di fattori endoluminali nella patogenesi del MC è sugggerita anche dall'efficacia terapeutica della dieta elementare, e dall'osservazione empirica che, nel caso venga eseguita una resezione intestinale con ileostomia, la malattia non ricade nel segmento distale fino a chiusura della stessa.

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Cos'è? la rettocolite ulcerosa (RCU)

     E' una malattia infiammatoria del colon caratterizzata da diarrea accompagnata o meno da sanguinamento rettale e dolore addominale. La colite ulcerosa può coinvolgere anche solo la parte più terminale del colon, il retto, in questo caso la malattia viene denominata proctite ulcerosa. Se la malattia coinvolge solo la parte sinistra del colon è anche chiamata colite distale. Se viene coinvolto tutto il colon, la malattia viene definita pancolite. La colte ulcerosa, a differenza del morbo di crohn coinvolge esclusivamente il colon e le sue lesioni si estendono sempre in maniera continua dal retto verso l'intestino cieco.

     Nei casi di RCU sono dimostrabili nel siero autoanticorpi contro una proteina epiteliale con peso molecolare 40.000 (p40). La presenza della p40 a livello del canalicolo biliare e della cute ha fatto ipotizzare che uguale patogenesi abbiano la colangite autoimmune e il pioderma gangrenoso, manifestazioni autoimmuni che possono accompagnare la RCU.
      In entrambe le malattie, le lesioni primitive sarebbero amplificate e automantenute dalla liberazione di mediatori della flogosi (TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-7) e dall'aumentata produzione dei fattori, come il nuclear factor kb (NF-kB), che ne attivano la trascrizione genetica. Il ruolo giocato dalla rottura dell'equilibrio tra le varie citochine prodotte dai linfociti T a livello mucosale nella patogenesi della malattia infiammatoria cronica intestinale trova conferma nella sperimentazione sull'animale. Una malattia molto simile alla mici si sviluppa infatti sia privando i topolini dei geni che codificano per citochine come l'IL-10, IL-2 o per il recettore alfa/beta dei linfociti T ("gene knockout mice"), sia in topolini dove venga super-espresso il gene per l'IL-7.

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Come si diagnosticano le MICI (vedi anche Aspetti diagnostici)

     Il sospetto di MICI deve essere preso in considerazione in tutti i pazienti con diarrea protratta con o senza sangue, ascesso perianale e dolore addominale. Importante però è, come abbiamo visto, non trascurare tutti i casi ad esordio atipico (anemie, artriti, eritema nodoso, ritardo di crescita, anoressia). La positività degli indici di flogosi (di regola sempre alterati nella malattia di Crohn e meno costantemente nella RCU) rinforzerà il sospetto clinico.

     La conferma della diagnosi necessita dell'esame endoscopico e bioptico. Soltanto ultimamente è venuta emergendo l'utilità di altri accertamenti di immagine come l'ecografia e la scintigrafia con anticorpi marcati antigranulociti (oppure la scintigrafia con leucociti marcati) e la TAC. L'attività di malattia, soprattutto nel caso del MC, può essere monitorizzata anche con i test che valutano la permeabilità intestinale alle macromolecole (per esempio valutazione della escrezione urinaria frazionata di lattulosio e mannitolo dopo somministrazione delle due molecole per bocca).

La colonscopia.

     Può essere di per sé diagnostica nella Rettocolite Ulcerosa: sanguinamento a nappo attorno allo strumento, ulcere a carta geografica, pseudopolipi sono le caratteristiche che la contraddistinguono. L'esame endoscopico del colon è utile anche per la conferma diagnostica di un morbo di Crohn: possono essere riscontrate erosioni aftose, ulcere di piccole dimensioni o profonde anche nel contesto di una mucosa per altri versi normale. Poiché la mucosa non viene colpita in maniera uniforme, friabilità e granulosità diffuse, reperti tipici della Colite Ulcerosa, non sono caratteristici di morbo di Crohn del colon, dove è piuttosto tipico l'aspetto ad "acciottolato" (una grossolana irregolarità della mucosa secondaria a infiammazione della sottomucosa).

     Sia nella RCU che nel MC possono formarsi pseudopolipi, edema e stenosi. Dal momento che la presenza di aree di mucosa indenne, interposte tra segmenti patologici, e il risparmio del retto sono caratteristici di morbo di Crohn, per una valutazione diagnostica più accurata è necessario procedere a uno studio endoscopico di tutto il colon non limitandosi allo studio del solo retto-sigma. La colonscopia, inoltre, è indicata nel MC anche quando sembra essere colpito solo il tenue, poiché può essere praticabile una biopsia ileale e anche perché, data la frequenza con cui tale evento si verifica, è possibile dimostrare l'eventuale contemporaneo interessamento del colon. Lesioni granulomatose sono spesso dimostrabili nel contesto di lesioni infiammatorie perianali, come pure in aree di mucosa rettale colpita dalla malattia.

L'ecografia addominale.

     Mirata in particolare sull'ultima ansa e sulla valvola ileociecale, è un'indagine altamente sensibile per documentare il tipico ispessimento della parete intestinale e la sua eventuale ipomobilità che caratterizzano il morbo di Crohn, anche prima che siano presenti sintomi gastrointestinali. Le alterazioni della parete del colon sono più difficili da individuare con l'ecografia, in ogni caso, l'esame dimostra sufficiente sensibilità anche nel caso della Crohn-colite o della Colite Ulcerosa. Un metodo per aumentare la sensibilità dell'esame è quello, utilizzato da tempo dal nostro gruppo, di somministrare un'ora prima dell'ecografia una soluzione di lattulosio e mannitolo che usiamo anche per monitorare la permeabilità intestinale: essendo osmoticamente attiva, questa soluzione richiama liquido nel lume intestinale e permette una maggiore distensione (e quindi visibilità) delle anse.

     La tecnica dell'ecoclisma (ecografia con clisma di acqua), ampiamente sperimentata anche per la diagnostica di altre patologie come la poliposi, è in grado di dare, con molta accuratezza e minor invasività (raggi), le stesse informazioni di un clisma baritato a doppio contrasto (rigidità della parete, haustratura) con l'aggiunta di una valutazione dello spessore parietale. Un uso ragionato e competente dell'ecografia, quindi, può essere di aiuto sia nel definire l'ipotesi diagnostica, sia nel ridurre la necessità di esami endoscopici nel follow-up.

Il lattulosio e mannitolo.

     Accanto alla più nota funzione di assorbimento di nutrienti e di liquidi, l'epitelio intestinale ha l'importante funzione di barriera bloccante l'ingresso di sostanze potenzialmente allergizzanti, tossiche o carcinogenetiche.

     L'orletto a spazzola degli enterociti e lo spazio paracellulare che circonda le tight junctions fungono da primo filtro. La permeabilità intestinale è strettamente correlata alla funzione di barriera mucosale e si riferisce alla proprietà dell'epitelio di lasciare passare molecole di diversa grandezza, forma e carica elettrica mediante diffusione non mediata attraverso lo spazio paracellulare.

     I test di permeabilità intestinale hanno avuto un grande riscontro nella pratica gastroenterologica in quanto permettono di valutare la condizione di barriera intestinale in maniera non invasiva. Essi utilizzano sostanze incapaci, in condizioni di integrità, di superare la barriera intestinale. Si tratta, di molecole atossiche, idrosolubili e, normalmente, non assorbibili dal momento che non subiscono processi di trasporto attivo o di diffusione facilitata, non sono metabolizzabili né degradabili dalla flora batterica intestinale e, se assorbite, vengono completamente eliminate per via renale (questo ne permette il dosaggio urinario).

     Il test di permeabilità intestinale a due zuccheri (monosaccaride/disaccaride) è il più largamente usato. Il monosaccaride di dimensioni molecolari minori (il mannitolo) attraversa la mucosa per via transcellulare attraverso i pori idrofilici degli enterociti mentre il disaccaride (il lattulosio), più grosso, può superare la barriera intestinale attraverso le giunzioni intercellulari. A livello dei villi le tight junctions hanno una maggior densità e risultano più accessibili, ma sono più forti e selettive nei confronti di piccoli composti. Le tight junctions criptiche sono più permeabili alle macromolecole (lattulosio), ma sono difficilmente raggiungibili.

     Nelle malattie intestinali che compromettono i villi (celiachia, giardiasi, sprue, diarrea), l'aumento del rapporto disaccaride/monosaccaride riscontrabile nelle urine è legato soprattutto ad una diminuzione dell'assorbimento del monosaccaride mentre nelle malattie a compromissione mucosale (MC, RCU) l'aumento è imputabile maggiormente all'aumentata permeabilità alle macromolecole.

     Nella malattia di Crohn la permeabilità intestinale alle macromolecole risulta aumentata, quella al mannitolo, invece, diminuita o invariata. La permeabilità intestinale è alterata non solo in presenza di interessamento del piccolo intestino ma anche quando l'infiammazione è apparentemente confinata al colon. Nel MC il test è sensibile nell'individuare l'attività della malattia ed è utile per monitorare la terapia.

Il clisma del colon a doppio contrasto.

     Può evidenziare i classici segni della colite inveterata: perdita di plasticità delle pareti, perdita della haustratura, pseudopolipi, eventualmente esiti stenosanti.

     Il clisma del tenue individua le classiche alterazioni di transito e di mucosa nel caso della malattia di Crohn ma, probabilmente, non è dimostrativo se non nelle fasi più avanzate di malattia, quando le alterazioni del lume intestinale e della superficie mucosa sono già grossolane.

TAC e RMN

     La TAC rappresenta senz'altro una indagine sensibile (specie nel MC) ma dà sostanzialmente lo stesso tipo di informazioni dell'ecografia. Anche se il potere di risoluzione è forse più preciso, il costo dell'esame (anche in termini di radiazioni) ne limita l'indicazione a una fase di completamento diagnostico nei casi più complessi, specie nel sospetto di fistole o ascessi.

     La risonanza magnetica nucleare (RMN) con clisma ad acqua è recentemente stata proposta con finalità simili a quelle della TAC offrendo il vantaggio del risparmio di radiazioni. Necessita ancora, comunque di conferme sulla reale utilità e sul suo rapporto costi/benefici.

Scintigrafia

     Anche la scintigrafia con leucociti marcati può essere utilizzata per valutare sia la presenza che l'estensione di una flogosi intestinale. L'irradiazione che l'esame comporta per il paziente è assolutamente modesta e, analogamente all'ecografia, ma dando informazioni diverse e complementari rispetto a questa, può essere usato come test di screening, specie nel caso di sindromi infiammatorie apparentemente aspecifiche . Nell'esperienza di alcuni centri (Trieste, Pisa, Pavia) si preferisce ricorrere, anziché alla marcatura ex vivo dei leucociti (Indio o Tecnezio), alla tecnica della marcatura in vivo con anticorpi antileucociti marcati. Questa tecnica è meno complessa, permette di eseguire più esami in un giorno utilizzando un solo kit, con notevole risparmio di tempo dell'operatore e, di fatto, anche di denaro. L'immunoscintigrafia è apparsa nella nostra esperienza (così come la scintigrafia con leucociti marcati in quella di altri) un test estremamente sensibile e correlato alla diagnosi istologica, anche quando altri accertamenti (compresa la visione diretta colonscopica) avrebbero fatto negare, in un primo momento, la malattia.

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La diagnosi differenziale

     La diagnosi differenziale delle MICI nel loro complesso si pone con le coliti di tipo allergico (la cui prevalenza è appannaggio quasi esclusivo dei primi due anni di vita), con le coliti infettive (non va trascurata l'esecuzione di coprocolture, ma la durata del problema diventerà di per sé diagnostica), con la poliposi intestinale (in genere in età pediatrica si tratta di un polipo isolato, facilmente individuabile in endoscopia e naturalmente in questo caso non vi sono alterazioni degli indici di flogosi) e con altre forme gravi, ma molto rare, di enterocolite (pseudomembranosa da antibiotici, enterocolite autoimmune) in cui l'anamnesi (antibiotici) o indagini specifiche (anticorpi antienterocita) saranno utili per l'orientamento definitivo e, in particolare, con la colite granulomatosa, che può presentare la prima manifestazione clinica della malattia granulomatosa cronica (una storia di infezioni suppurative a lenta risoluzione e/o di infezioni da microrganismi inusuali come, per esempio, la Serratia marcescens o l'Aspergillus saranno i campanelli d'allarme e la diagnosi sarà confermata dal test al nitroblue-tetrazolio e/o con altri test che valutano la produzione di superossido da parte dei neutrofili stimolati). Ricordiamo anche che una rara causa di enteropatia autoimmune, per lo più associata ad altre manifestazioni autoimmuni ad esordio precoce, è riconosciuta nella IPEX, malattia genetica causata da mutazioni del gene FOXP3. Possono infine far mimare una malattia di Crohn alcune sindromi caratterizzate da febbre ricorrente accompagnata da varia sintomatologia spesso comprendente dolori addominali e aftosi orale (vedi: "febbri ricorrenti/periodiche").

     Il morbo di Crohn può essere confuso con l'anoressia mentale (eseguire la VES come test di screening) e va ipotizzato, come ripetuto più volte, in ogni caso di febbre di origine indeterminata, specie se sono presenti artralgie e/o dimagramento.

     La localizzazione intestinale della tubercolosi è molto rara, ma l'ipotesi va tenuta a mente se sussistono le condizioni anamnestiche, poiché la localizzazione (ileocolica segmentaria) e l'aspetto radiologico (clisma del tenue) sono del tutto sovrapponibili. Altre condizioni (tra cui il linfoma intestinale) possono trarre in inganno .

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Che cosa si puo? fare/cosa facciamo

     La terapia avrà lo scopo di ottenere la remissione della fase acuta e di prevenire le ricadute (molto frequenti in entrambe le malattie e superiori al 50% nel primo anno dopo la prima remissione), oltre che di garantire una vita il più normale possibile al bambino. Nel caso della malattia di Crohn si dovrà fare particolarmente attenzione al problema nutrizionale e all'accrescimento.

1. La terapia nutrizionale

     Consiste in una dieta elementare o semielementare somministrata per sondino naso-gastrico. Questo tipo di terapia ha notevolmente migliorato la possibilità di intervento in età pediatrica in quanto ha la capacità di indurre e mantenere una remissione (effetto immunoregolatore, evidenza della riduzione della produzione mucosa di sostanze infiammatorie e di normalizzazione della permeabilità intestinale), correggendo anche il difetto nutrizionale e permettendo (al contrario degli steroidi) una normale crescita. La sua efficacia è limitata al morbo di Crohn. La terapia dietetica ha di fatto un'indicazione specifica per l'età pediatrica per garantire una normale crescita e lo sviluppo pubere. Alcune esperienze suggeriscono l'efficacia di questo tipo di approccio sul mantenimento della remissione e sulla ottimizzazione della crescita quando, una volta ottenuta la remissione, venga utilizzato a cicli (ad esempio un mese ogni tre), o venga comunque mantenuto per un periodo lungo (un anno) come parziale integrazione di una dieta per altri versi libera.

     Se la malattia sopravviene all'inizio della pubertà, l'integrazione nutrizionale viene mantenuta fino a pubertà completata, per garantire l'utilizzazione di tutta la potenzialità di crescita di questo periodo della vita. L'effetto terapeutico della dieta elementare non ha chiara spiegazione e, oltre al miglioramento stesso delle condizioni nutrizionali e della risposta immune attraverso l'apporto di macro e micronutrienti, viene ipotizzato che un ruolo importante giochi la riduzione del carico antigenico orale e/o la modificazione della flora intestinale cui il soggetto con MC può essere sensibilizzato. E' stato anche ipotizzato che l'efficacia della dieta elementare consegua a un ridotto apporto di acidi grassi precursori dell'acido arachidonico, ma su questo punto, come del resto sugli altri, le evidenze sono contrastanti.

2. La terapia farmacologica ruota attorno a cinque classi di farmaci.

• I derivati dell'acido 5-aminosalicilico (5-ASA, mesalamina, olsalazina).
  Possono venir somministrati per bocca o per via rettale. Sono farmaci utili nel trattamento di infiammazione lieve e soprattutto vengono usati per il mantenimento di una remissione.
• Gli antibiotici (metronidazolo e ciprofloxacina). Usati soprattutto nella terapia del morbo di Crohn a localizzazione colica e perineale.
• I corticosteroidi (prednisone, metilprednisolone e budesonide). Possono venir dati per bocca, per via rettale o endovena. Vengono utilizzati per combattere malattia in fase acuta (metilprednisolone) e, a basse dosi e per un breve periodo, nella fase di mantenimento.
• I farmaci immunomodulatori (azatioprina, 6mercaptopurina, methotrexate, ciclosporina, talidomide) possono essere usati per ridurre il dosaggio degli steroidi nei soggetti corticodipendenti, nelle malattie resistenti ai corticosteroidi e nel trattamento di particolari complicanze come le fistole nel morbo di Crohn o come la Colite Ulcerosa resistente agli steroidi.
• La terapia con inibitori biologici (infliximab). E' un anticorpo monoclinale anti-TNF-alfa, somministrato endovena è indicato nelle forme molto gravi di MC resistente ad ogni altra terapia farmacologia. Esistono al giorno d'oggi anche altre nuove terapie biologiche ancora del tutto sperimentali che come razionale hanno sempre il tentativo di colpire molecole coinvolte nel meccanismo della flogosi.
• Un cenno a parte merita il trattamento con probiotici e prebiotici dimostratisi utili in piccoli studi e in maniera empirica nel mantenere una corretta flora saprofita all'interno di intestino tenue e colon impedendo la proliferazione e l'adesione di batteri responsabili dell'instaurarsi della flogosi e della induzione di malattia. Questa terapia, pur se ormai usata da molti, non viene inserita nelle terapie canoniche in quanto necessita ancora di studi clinici maggiori e di migliori prove di efficacia.

3. La chirurgia.

     Esiste una piccola parte dei pazienti in cui la terapia farmacologia non è sufficiente o in cui insorgono complicanze. In queste due condizioni può essere indicata la chirurgia. Nella RCU la chirurgia è formalmente indicata nei casi non responsivi alla terapia medica e nel megacolon tossico (colectomia totale). A differenza del morbo di Crohn, che può ricadere dopo la chirurgia, la RCU viene definitivamente "curata" dopo colectomia.

     La chirurgia della RCU consiste sempre nella rimozione dell'intero colon, le nuove tecniche chirurgiche permettono ormai di ristabilire una continuità intestinale evitando l'ileostomia (abboccamento dell'intestino tenue alla parete addominale). L'intestino tenue viene attaccato direttamente allo sfintere anale.

     Per quanto riguarda il morbo di Crohn, la chirurgia è indicata in caso di complicanze come stenosi e fistole. Peraltro, nei casi in cui la malattia sia ben localizzata (ad esempio ileite terminale) e in cui vi sia un grave ritardo della crescita staturale, l'intervento chirurgico ha elevate probabilità di ottenere una remissione sufficientemente prolungata da consentire lo sviluppo pubere e la crescita staturale che gli è correlata. Nel morbo di Crohn la malattia tende comunque a recidivare dopo l'intervento chirurgico.

     Esiste oggi una nuova tecnica chirurgica, applicata di solito maggiormente negli adulti che presentano lesioni più localizzate. Si tratta della stritturoplastica che consiste nell'allargamento tramite incisione longitudinale, delle stenosi post infiammatorie.

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Quali sono le complicanze?

Le possiamo dividere in locali e sistemiche.

     Quelle locali riguardano il tratto gastrointestinale, quelle sistemiche o extraintestinali si riferiscono a complicanze che coinvolgono altri organi.

     Per la RCU le complicanze locali sono la perforazione del colon dovuta alla presenza di ulcere molto profonde, una importante dilatazione del colon (megacolon tossico) o semplicemente il fallimento della terapia medica. Le complicanze extra-intestinali includono febbre, stanchezza e perdita dell'appetito. Certi pazienti, inoltre, possono avere un'artrite, una colangite autoimmune, l'eritema nodoso o il ipoderma gangrenoso o un'iridociclite

     Le complicazioni locali del morbo di Crohn sono l'ostruzione e la fistola. Queste due complicanze sono tipiche del MC e non della RCU in quanto la malattia è caratterizzata da una infiammazione di tutta la parete intestinale. Le complicanze extraintestinali sono la malnutrizione, più tipica del MC che può coinvolgere, infatti anche l'intestino tenue, la calcolosi biliare dovuta ad un malassorbimento di sali biliari.

Il rischio di cancro del colon è aumentato nelle MICI, soprattutto nella RCU pancolica.

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Come va a finire?

     La prognosi delle MICI può considerarsi favorevolmente modificata negli ultimi 20 anni per quanto riguarda l'età pediatrica, per la riduzione della mortalità e, in particolare, nel morbo di Crohn, per la possibilità di correggere il difetto di crescita ricorrendo alla nutrizione enterale o a una chirurgia in tempi "ragionati". Non sono pochi, peraltro, i problemi che si possono accumulare "durante il percorso", come le stenosi intestinali da esito fibrotico o l'osteoporosi, in parte dovuta alla terapia steroidea. La qualità di vita di questi bambini sarà significativamente migliore solo quando disporremo di mezzi terapeutici di semplice attuazione, in grado di mantenere la remissione senza effetti collaterali. Difficile pensare che potremo raggiungere questo obiettivo senza aver compreso a fondo la eziopatogenesi della malattia.

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Alcuni casi clinici esemplificativi

Ruolo del NOD 2 nella malattia di Crohn

Immagini nella diagnostica delle MICI
    

Tabella riassuntiva